Nanocarrier: Minitransporter auf Tumorjagd

Die Weiterentwicklung von niedermolekularen Medikamenten zur Krebstherapie steht im Zentrum von Christian Kowols Forschung. In seinem aktuellen FWF-Projekt will der anorganische Chemiker Tumore durch einen besonderen Wirkstofftransport effektiver bekämpfen.

Zwei der wichtigsten Verbündeten im Kampf gegen Krebs im fortgeschrittenen Stadium sind Chemotherapie und die Therapie mit niedermolekularen, zielgerichteten Medikamenten. Für den anorganischen Chemiker Christian Kowol und sein Team liegt der Forschungsschwerpunkt in deren Weiterentwicklung und Optimierung. Ziel ihres FWF-Projekts „Nanocarrier für die Krebstherapie mit Thiosemicarbazonen“ ist es, die pharmakologischen Eigenschaften bestimmter Medikamente zu verbessern und den Tumor so zielgerichteter anzugreifen. Mit einem neuen System des Wirkstofftransports kommen sie dem ein Stück näher.

Schnelle Ausscheidung und Metabolisierung

„Im dem Projekt geht es um die Substanzklasse der Thiosemicarbazone“ erklärt Kowol, „und diese ist schon lange Zeit bekannt.“ Bereits in den 1950er-Jahren wurde ihre Antitumoraktivität entdeckt. Trotz anhaltender Erforschung kam erst um die Jahrtausendwende eine Verbindung in die fortgeschrittene klinische Testung: Das „Triapine“. Nach zahlreichen klinischen Studien zeigte sich, dass Triapine vor allem gegen Blutkrebs (Leukämie) wirkt, aber kaum Aktivität gegen solide Tumore aufweist, wie beispielweise Lungenkrebs, Darmkrebs oder Gehirntumore. „Wir wollten untersuchen, warum das so ist und anschließend Verbesserungen entwickeln, welche dieses Problem lösen,“ so der Forscher der Fakultät für Chemie.

Gemeinsam mit seinem Team und in enger Kooperation mit Petra Heffeter vom Institut für Krebsforschung der MedUni Wien hat er sich die grundlegenden Prozesse der Wirksamkeit von „Triapine“ angesehen und festgestellt: Die Behandlung mit Triapine hat zwar einen sehr deutlichen, aber leider auch nur kurz anhaltenden Antitumor-Effekt, was wohl mit der kurzen Halbwertszeit der Verbindung im Blut zusammenhängt. „Innerhalb von Minuten ist die Verbindung wieder aus dem Körper geschleust. Zudem wird Triapine in der Leber schnell zu anderen Verbindungen umgewandelt, die jedoch inaktiv sind,“ so Kowol. Anders gesagt, Triapine wird schnell ausgeschieden und metabolisiert. „Keine optimalen Bedingungen,“ stellt Kowol fest. Auch das Thema Resistenz spiele hier eine wichtige Rolle: „Es gäbe so viele gut wirkende Krebstherapeutika, aber der Körper findet auf molekularer Ebene immer wieder Wege, diese abzuwehren.“ Einer sei eben, die Wirkstoffe schnell aus der Zelle zu schleusen.

Jedes Semester stellt die Universität Wien eine Frage zu einem Thema, das die Gesellschaft aktuell bewegt. Die Semesterfrage im Wintersemester 2020/21 lautet: Welche Wirkstoffe haben Zukunft? "Sehr interessant ist derzeit, dass die Standard-Behandlung bei mehreren Tumorarten eine Kombination aus Immun- und Chemotherapie ist," erklärt Christian Kowol in seinem Beitrag in derStandard.at. Für ihn sei das besonders spannend, weil es sich um oft Platintherapeutika handelt.

Nanocarrier als neues Transportsystem

Die zentrale Frage lautete also: Welche Strategien kann man verfolgen, um diese Probleme zu überwinden? „Wir haben uns in diesem Projekt auf Nanopartikel konzentriert,“ erklärt Kowol. Nanopartikel, oder auch Nanocarrier, kann man sich vorstellen wie Mini-U-Boote, die sich im menschlichen Körper bewegen. Mit einem Wirkstoff gekoppelt, dienen sie als Transporter. Bei der Behandlung mit Nanopartikeln bindet man eine aktive Verbindung, wie Triapine oder ein anderes Thiosemicarbazon, zum Beispiel an ein Polymer, welches verabreicht wird. Aber was sind die Vorteile gegenüber der Verabreichung von Triapine als Molekül ohne Nanocarrier?

Thiosemicarbazone wie Triapine verbreiten sich relativ ungezielt im ganzen Körper und greifen nicht nur Tumorzellen, sondern auch gesundes Gewebe an. Der Körper reagiert in der Folge mit starken Nebenwirkungen. Durch die Transportsysteme der Nanocarrier wird der Wirkstoff direkt zu den Tumorzellen befördert. „Dadurch wird er vermehrt im Tumor aufgenommen, wir sehen eine Akkumulation,“ erklärt Kowol. Und durch die Kopplung an Nanopartikel verlängert sich die Plasmahalbwertszeit enorm: „Triapine zirkuliert in dieser Form etwa 24 h im Körper und nicht nur ca. eine Stunde. Das gibt der Substanz ganz neue Möglichkeiten zu wirken.“ Wichtig sei es allerdings, natürlich abbaubare Polymere für die Kopplung zu verwenden, die vom Körper auch wieder zersetzt werden können“, ergänzt Kowol.

Zweigleisige Strategie

In einer zweiten Strategie entwickeln die Forscher*innen eine modifizierte Variante von Triapine. Diese Verbindung wird als kleines Molekül ins Blut verabreicht. Dort koppelt sich die Verbindung an Albumin, das wichtigste Plasmaprotein, das etwa die Hälfte der Plasmaproteine im menschlichen Körper ausmacht. „So haben wir einen natürlichen Nanotransporter im Blut generiert,“ erklärt Kowol. Das hat verschiedene Vorteile: Als körpereigene Substanz ist Albumin ungiftig und die Reproduzierbarkeit ist gesichert. Außerdem hat der Tumor einen hohen Aminosäurebedarf und nimmt Albumin daher in erhöhtem Maß auf. Eine elegante Lösung auf mehreren Ebenen.

Kooperationspartner sind das Institut für Polymerchemie der Kepleruniversität in Linz und das Institut für Krebsforschung der MedUni Wien. Gerade Krebsforschung brauche viele Perspektiven, daher sei auch vor einigen Jahren der Forschungscluster Translational Cancer Therapy Research entstanden.

„Wir fahren zweigleisig, um zu sehen, was vielversprechender ist,“ fasst Kowol zusammen. Wichtig ist es ihm, die Interdisziplinarität des Projekts zu betonen: „Das ist wirklich einmalig,“ erzählt Kowol: „Wir überlegen uns gemeinsam Ideen und sind durch die MedUni an exzellente biologische Forschung und sogar die Krebskliniken angeknüpft.“ Es sei eben ein weiter Weg von der Synthese zur klinischen Testung und schlussendlich einer Zulassung. Und die bleibt schließlich das Ziel. (sn)

Das FWF-Projekt "Nanocarrier für die Krebstherapie mit Thiosemicarbazonen" unter der Leitung von Christian Kowol läuft von 2019-2023. Kooperationspartner sind das Institut für Chemie der Polymere der Universität Linz und und das Institut für Krebsforschung an der MedUni Wien.